دوره 37، شماره 542: هفته دوم آبان ماه 1398:1061-1067

بررسی بیان miR-125b و ژن‌های ضد آپوپتوز MCL-1 و BCL-2 به دنبال تیمار با والپروئیک اسید در رده‌های سلولی سرطان پستان

نسترن اینجیناری , زینب امینی فارسانی , حسین تیموری

DOI: 10.22122/jims.v37i542.12349

چکیده


مقدمه: یکی از علل مرگ ‌و میر ناشی از سرطان پستان، مقاومت دارویی و فعالیت ضد آپوپتوزی سلول‌های سرطانی است. عوامل اپی‌ژنتیک در هر دوی این فرایندها نقش دارند. Micro RNA (miRNA)ها عوامل اپی‌ژنتیک هستند که بیان نابه‌جای آن‌ها سرطان را شتاب می‌بخشند. والپروئیک اسید، یک داروی مهار کننده‌ی هیستون داستیلاز است که عملکرد ضد سرطانی دارد. هدف از انجام این مطالعه، بررسی اثر والپروئیک اسید بر بیان miR-125b به عنوان یکی از miRNAهای سرکوب کننده‌ی تومور در سرطان پستان و بیان ژن‌های ضد آپوپتوزی B-cell lymphoma 2 (BCL-2) و Myeloid cell leukemia-1 (MCL-1) به ‌عنوان اهداف احتمالی miR-125b در رده‌های سلولی MDA-MB-231 و Michigan Cancer Foundation-7 (MCF-7) بود.

روش‌ها: در این مطالعه‌ی تجربی، ابتدا رده‌های سلولی MDA-MB-231 و MCF-7 در شرایط بهینه کشت داده شدند. زیستایی سلول‌ها در غلظت‌های متفاوت والپروئیک اسید و زمان‌های 48 و 72 ساعت با روش MTT اندازه‌گیری شد. بیان miR-125b و ژن‌های BCL-2 و MCL-1 با روش Real-time polymerase chain reaction (Real-time PCR) مورد بررسی قرار گرفتند. داده‌ها با استفاده از آزمون One-way ANOVA واکاوی شدند.

یافته‌ها: والپروئیک اسید با افزایش دز و زمان، به طور معنی‌داری منجر به کاهش زیست‌پذیری هر دو رده‌ی سلولی می‌شود. همچنین، والپروئیک اسید منجر به افزایش معنی‌دار miR-125b در هر دو رده‌ی سلولی می‌گردد (010/0 > P). در سلول‌های MCF-7، این دارو منجر به کاهش معنی‌دار ژن‌های BCL-2 و MCL-1 می‌شود (001/0 > P)، اما تفاوت در بیان این دو ژن در سلول‌های تیمار شده‌ی MDA-MB-231 نسبت به گروه شاهد معنی‌دار نبود (050/0 < P).

نتیجه‌گیری: احتمال می‌رود والپروئیک اسید از طریق مداخله در فرایندهای اپی‌ژنتیکی و با تأثیر بر بیان ژن‌های BCL-2 و MCL-1 می‌تواند به ‌عنوان گزینه‌ی مناسب در تحقیقات سرطان پیشنهاد شود.


واژگان کلیدی


آپوپتوز؛ سرطان پستان؛ Micro RNA؛ والپروئیک اسید

تمام متن:

PDF

مراجع


Pasculli B, Barbano R, Parrella P. Epigenetics of breast cancer: Biology and clinical implication in the era of precision medicine. Semin Cancer Biol 2018; 51: 22-35.

Zhou X, Li Z, Wang X, Jiang G, Shan C, Liu S. Metabolomics reveals the effect of valproic acid on MCF-7 and MDA-MB-231 cells. Xenobiotica 2019; 1-9. . [Epub ahead of print].

Peschansky VJ, Wahlestedt C. Non-coding RNAs as direct and indirect modulators of epigenetic regulation. Epigenetics 2014; 9(1): 3-12.

Minucci S, Pelicci PG. Histone deacetylase inhibitors and the promise of epigenetic (and more) treatments for cancer. Nat Rev Cancer 2006; 6(1): 38-51.

Ruan K, Fang X, Ouyang G. MicroRNAs: Novel regulators in the hallmarks of human cancer. Cancer Lett 2009; 285(2): 116-26.

Stahlhut Espinosa CE, Slack FJ. The role of microRNAs in cancer. Yale J Biol Med 2006; 79(3-4): 131-40.

Sun YM, Lin KY, Chen YQ. Diverse functions of miR-125 family in different cell contexts. J Hematol Oncol 2013; 6: 6.

Gerl R, Vaux DL. Apoptosis in the development and treatment of cancer. Carcinogenesis 2005; 26(2): 263-70.

Campbell KJ, Dhayade S, Ferrari N, Sims AH, Johnson E, Mason SM, et al. MCL-1 is a prognostic indicator and drug target in breast cancer. Cell Death Dis 2018; 9(2): 19.

Hird AW, Tron AE. Recent advances in the development of Mcl-1 inhibitors for cancer therapy. Pharmacol Ther 2019; 198: 59-67.

Zarella MD, Heintzelman RC, Popnikolov NK, Garcia FU. BCL-2 expression aids in the immunohistochemical prediction of the Oncotype DX breast cancer recurrence score. BMC Clin Pathol 2018; 18: 14.

Sajadpoor Z, Amini-Farsani Z, Teimori H, Shamsara M, Sangtarash MH, Ghasemi-Dehkordi P, et al. Valproic acid promotes apoptosis and cisplatin sensitivity through downregulation of H19 noncoding RNA in ovarian A2780 cells. Appl Biochem Biotechnol 2018; 185(4): 1132-44.

Terranova-Barberio M, Roca MS, Zotti AI, Leone A, Bruzzese F, Vitagliano C, et al. Valproic acid potentiates the anticancer activity of capecitabine in vitro and in vivo in breast cancer models via induction of thymidine phosphorylase expression. Oncotarget 2016; 7(7): 7715-31.

Aztopal N, Erkisa M, Erturk E, Ulukaya E, Tokullugil AH, Ari F. Valproic acid, a histone deacetylase inhibitor, induces apoptosis in breast cancer stem cells. Chem Biol Interact 2018; 280: 51-8.

Paik WH, Ryu JK, Jeong KS, Park JM, Song BJ, Lee SH, et al. Clobenpropit enhances anti-tumor effect of gemcitabine in pancreatic cancer. World J Gastroenterol 2014; 20(26): 8545-57.

Nohara K, Yokoyama Y, Kano K. The important role of caspase-10 in sodium butyrate-induced apoptosis. Kobe J Med Sci 2007; 53(5): 265-73.

Kawakami H, Huang S, Pal K, Dutta SK, Mukhopadhyay D, Sinicrope FA. Mutant BRAF Upregulates MCL-1 to confer apoptosis resistance that is reversed by MCL-1 antagonism and cobimetinib in colorectal cancer. Mol Cancer Ther 2016; 15(12): 3015-27.

Yarmohamadi A, Asadi J, Gharaei R, Mirzadeh M, Khoshnazar A. Valproic acid, a histone deacetylase inhibitor, enhances radiosensitivity in breast cancer cell line. Journal of Radiation and Cancer Research 2018; 9: 86.

Kawagoe R, Kawagoe H, Sano K. Valproic acid induces apoptosis in human leukemia cells by stimulating both caspase-dependent and -independent apoptotic signaling pathways. Leuk Res 2002; 26(5): 495-502.

Willimott S, Wagner SD. miR-125b and miR-155 contribute to BCL2 repression and proliferation in response to CD40 ligand (CD154) in human leukemic B-cells. J Biol Chem 2012; 287(4): 2608-17.

Lin T, Ren Q, Zuo W, Jia R, Xie L, Lin R, et al. Valproic acid exhibits anti-tumor activity selectively against EGFR/ErbB2/ErbB3-coexpressing pancreatic cancer via induction of ErbB family members-targeting microRNAs. J Exp Clin Cancer Res 2019; 38(1): 150.

Campbell KJ, Tait SWG. Targeting BCL-2 regulated apoptosis in cancer. Open Biol 2018; 8(5).

Young AI, Law AM, Castillo L, Chong S, Cullen HD, Koehler M, et al. MCL-1 inhibition provides a new way to suppress breast cancer metastasis and increase sensitivity to dasatinib. Breast Cancer Res 2016; 18(1): 125.

Gilardini Montani MS, Granato M, Santoni C, Del PP, Merendino N, D'Orazi G, et al. Histone deacetylase inhibitors VPA and TSA induce apoptosis and autophagy in pancreatic cancer cells. Cell Oncol (Dordr) 2017; 40(2): 167-80.

Cohen AL, Soldi R, Zhang H, Gustafson AM, Wilcox R, Welm BE, et al. A pharmacogenomic method for individualized prediction of drug sensitivity. Mol Syst Biol 2011; 7: 513.

Holliday DL, Speirs V. Choosing the right cell line for breast cancer research. Breast Cancer Res 2011; 13(4): 215.




Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0

This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 Unported License which allows users to read, copy, distribute and make derivative works for non-commercial purposes from the material, as long as the author of the original work is cited properly.