مجله دانشکده پزشکی اصفهان

مجله دانشکده پزشکی اصفهان

مقایسه‌ی اثرات آنتی آپوپتوتیک داروهای PPAR-Gamma و ACE-I بر روی سلول‌های اندوتلیال ورید نافی کشت داده شده در معرض سرم بیماران مبتلا به آلزایمر و افراد سالم

نوع مقاله : مقاله های پژوهشی

نویسندگان
رخساره معمار 1
مجید قاسمی 2
لیلا دهقانی 3
1 عضو هیأت پژوهشی، مرکز تحقیقات علوم اعصاب اصفهان، دانشگاه علوم پزشکی اصفهان و استادیار، گروه فارماکولوژی، دانشکده‌ی علوم پزشکی، دانشگاه آزاد اسلامی، واحد نجف آباد، اصفهان، ایران
2 استادیار، گروه مغز و اعصاب، دانشکده‌ی پزشکی، دانشگاه علوم پزشکی اصفهان، اصفهان، ایران
3 مربی آموزشی، گروه زیست‌شناسی، دانشکده‌ی علوم پزشکی، دانشگاه آزاد اسلامی واحد نجف آباد، اصفهان، ایران
چکیده
مقدمه: آلزایمر یک نوع اختلال در عملکرد مغزی است که طی آن، به تدریج توانایی‌های ذهنی بیمار تحلیل می‌رود. مطالعات نشان داده‌اند که نقص سلول‌های اندوتلیال می‌تواند منجر به بیماری‌های التهابی عصبی مزمن و حاد شود. تیازولیدین دیون‌ها (TZDs یا Thiazolidinediones) داروهای آگونیست گیرنده‌ی پراکسی زوم پرولیفراتور اکتیویتور گاما (PPAR-gamma یا Peroxisome proliferator-activated receptor-gamma) هستند. TZDs (پیوگلیتازون‌ها) نه تنها می‌توانند آسیب ناشی از تخریب‌های عصبی را در برخی بیماری‌های خود ایمن تضعیف کنند؛ بلکه باعث بهبود عملکرد عروق، حفظ سلول‌های اندوتلیال و مانع از پیشرفت بیماری‌های آترواسکلروتیک می‌شوند. برخی داروها نظیر انالاپریل نیز که از خانواده‌ی مهار کننده‌های آنزیم تبدیل‌گر آنژیوتانسین ACE-I (Angiotensin converting enzyme- inhibitor) می‌باشند، دارای نقش فعالی در سیستم رنین آنژیوتانسین در نقص عملکرد عروق و حفظ این سلول‌ها می‌باشند. با توجه به اثرات مفید ACE-I و TZDs بر روی نقص عملکردی سلول‌های اندوتلیال و حفظ این سلول‌ها، پژوهش حاضر با هدف بررسی میزان آپوپتوز در سلول‌های اندوتلیال ورید نافی تیمار شده با سرم بیماران مبتلا به آلزایمر و مقایسه‌ی اثر محافظتی این دو دارو انجام شد.روش‌ها: در این بررسی، 10 نفر به عنوان گروه شاهد و 10 نفر به عنوان گروه مورد انتخاب شدند. برای ارزیابی اثر انالاپریل و پیوگلیتازون بر روی سلول‌های اندوتلیال تیمار شده با سرم بیماران آلزایمری، نمونه‌ها به 4 گروه تقسیم شدند. پس از آماده‌سازی گروه‌ها، میزان آپوپتوز با استفاده از کیت تشخیص مرگ سلولی و دستگاه فلوسیتومتری بین گروه‌های شاهد و مورد، 24 ساعت قبل و بعد از اضافه کردن انالاپریل و پیوگلیتازون مقایسه شدند. نتایج حاصل از این مطالعه با استفاده از نرم‌افزار SPSS نسخه‌ی 18 و آزمون ANOVA یک طرفه با 05/0 > P آنالیز شدند.یافته‌ها: میزان آپوپتوز در گروه اول که با سرم بیماران آلزایمری تیمار شدند، نسبت به گروه تیمار شده با سرم افراد سالم به طور معنی‌داری بالاتر بود. در گروه تیمار شده با انالاپریل 24 ساعت قبل و بعد از افزودن سرم این بیماران، میزان آپوپتوز در سلول‌های اندوتلیال در مقایسه با گروه شاهد کاهش یافت. اما در مقایسه، پیوگلیتازون زمانی که 24 ساعت قبل از تیمار با سرم این بیماران اضافه شد، به میزان بیشتری توانست میزان آپوپتوز را کم کند. در هر دو گروه دارویی، میزان دی اکسید نیتریک بین تیمار 24 ساعت قبل و بعد کاهش یافت؛ اما تفاوت معنی‌داری بین گروه‌ها مشاهده نشد.نتیجه‌گیری: پیوگلیتازون در مقایسه با انالاپریل بهتر می‌تواند سطح اکسید نیتریک و عوامل آپوپتوزی را در بیماران آلزایمری کم کند. به نظر می‌رسد که پیوگلیتازون باعث فعال‌سازی پروتئین‌های ضد آپوپتوزی بیشتری می‌شود.
کلیدواژه‌ها
آلزایمر
آپوپتوز
PPAR-γ
ACE-I

عنوان مقاله English

Comparing Anti-apoptotic Effects of Peroxisome Proliferator-Activated Receptor-Gamma and Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors using Human Umbilical Vein Endothelial Cells Exposed to Sera from Patients with Alzheimer’s Disease and Healthy Controls

نویسندگان English

Rokhsareh Meamar 1
Majid Ghasemi 2
Leila Dehghani 3
1 Faculty Member, Isfahan Neurosciences Researches Center, Isfahan University of Medical Sciences AND Assistant Professor, Department of Pharmacology, School of Medical Sciences, Islamic Azad University, Najafabad Branch, Isfahan, Iran
2 Assistant Professor, Department of Neurology, School of Medicine, Isfahan University of Medical Sciences, Isfahan, Iran
3 Instructor, Department of Biology, School of Medical Sciences, Islamic Azad University, Najafabad Branch, Isfahan, Iran
چکیده English

Background: Alzheimer's disease (AD), the most frequent progressive neurodegenerative disorder, is associated with endothelial cell dysfunction. It has been presented that peroxisome proliferator-activated receptor-gamma (PPAR-gamma) agonists can attenuate neurodegeneration of experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE) and improve vascular function. On the other hand, angiotensin-converting enzyme inhibitors (ACE-I) has beneficial effects on endothelial dysfunction and endothelial surveillance. This study aimed to compare the beneficial effects of PPAR-gamma and ACE-I on human umbilical vein endothelial cells (HUVECs) treated with sera from patients with Alzheimer's disease or healthy controls.Methods: 10 patients with Alzheimer's disease and 10 healthy individuals were arranged in case and control groups, respectively. Apoptosis was identified after and before adding pioglitazone and enalapril on endothelial cells by annexin V‑propidium iodide staining and cell-death detection kit. Although, nitrite levels were diminished when the sera exposed to both drugs treated endothelial cells but this difference between them was not significant.Findings: Pioglitazone and enalapril could attenuate apoptosis rate significantly before treating with sera from patients with Alzheimer's disease but the reduction rate was more when pioglitazone added to the media. Also, nitrite concentration showed significantly greater levels of dissolved NO2/NO3 metabolite in the culture media of endothelial cells treated by sera of patients with Alzheimer's disease (P < 0.05), while the rate of nitric oxide significantly decreased when both drugs were presented in culture media.Conclusion: Overally, apoptosis rate reduced more when PPAR agonist was added than ACE-I drugs. It seems that poiglitazone stimulate more anti-apoptotic mechanisms in Alzheimer's disease.

کلیدواژه‌ها English

Alzheimer
Apoptosis
Peroxisome proliferator-activated receptor-gamma (PPAR-gamma) agonist
Angiotensin-converting enzyme inhibitor (ACE-I)
  1. Faraci FM. Protecting against vascular disease in brain. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2011; 300(5): H1566-H1582.
  2. Casado A, Encarnacion Lopez-Fernandez M, Concepcion CM, de La TR. Lipid peroxidation and antioxidant enzyme activities in vascular and Alzheimer dementias. Neurochem Res 2008; 33(3): 450-8.
  3. Bonetti PO, Lerman LO, Lerman A. Endothelial dysfunction: a marker of atherosclerotic risk. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2003; 23(2): 168-75.
  4. Heneka MT, Landreth GE, Hull M. Drug insight: effects mediated by peroxisome proliferator-activated receptor-gamma in CNS disorders. Nat Clin Pract Neurol 2007; 3(9): 496-504.
  5. Zhu Y, Alvares K, Huang Q, Rao MS, Reddy JK. Cloning of a new member of the peroxisome proliferator-activated receptor gene family from mouse liver. J Biol Chem 1993; 268(36): 26817-20.
  6. Ji H, Wang H, Zhang F, Li X, Xiang L, Aiguo S. PPARgamma agonist pioglitazone inhibits microglia inflammation by blocking p38 mitogen-activated protein kinase signaling pathways. Inflamm Res 2010; 59(11): 921-9.
  7. Werner C, Kamani CH, Gensch C, Bohm M, Laufs U. The peroxisome proliferator-activated receptor-gamma agonist pioglitazone increases number and function of endothelial progenitor cells in patients with coronary artery disease and normal glucose tolerance. Diabetes 2007; 56(10): 2609-15.
  8. Raikwar HP, Muthian G, Rajasingh J, Johnson CN, Bright JJ. PPARgamma antagonists reverse the inhibition of neural antigen-specific Th1 response and experimental allergic encephalomyelitis by Ciglitazone and 15-deoxy-Delta12,14-prostaglandin J2. J Neuroimmunol 2006; 178(1-2): 76-86.
  9. Gray E, Ginty M, Kemp K, Scolding N, Wilkins A. The PPAR-gamma agonist pioglitazone protects cortical neurons from inflammatory mediators via improvement in peroxisomal function. J Neuroinflammation 2012; 9: 63.
  10. Burns KA, Vanden Heuvel JP. Modulation of PPAR activity via phosphorylation. Biochim Biophys Acta 2007; 1771(8): 952-60.
  11. Cimini A, Benedetti E, Cristiano L, Sebastiani P, D'Amico MA, D'Angelo B, et al. Expression of peroxisome proliferator-activated receptors (PPARs) and retinoic acid receptors (RXRs) in rat cortical neurons. Neuroscience 2005; 130(2): 325-37.
  12. Sink KM, Leng X, Williamson J, Kritchevsky SB, Yaffe K, Kuller L, et al. Angiotensin-converting enzyme inhibitors and cognitive decline in older adults with hypertension: results from the Cardiovascular Health Study. Arch Intern Med 2009; 169(13): 1195-202.
  13. Ohrui T, Tomita N, Sato-Nakagawa T, Matsui T, Maruyama M, Niwa K, et al. Effects of brain-penetrating ACE inhibitors on Alzheimer disease progression. Neurology 2004; 63(7): 1324-5.
  14. Benzie IF, Tomlinson B. Antioxidant power of angiotensin-converting enzyme inhibitors in vitro. Br J Clin Pharmacol 1998; 45(2): 168-9.
  15. Law A, Gauthier S, Quirion R. Say NO to Alzheimer's disease: the putative links between nitric oxide and dementia of the Alzheimer's type. Brain Res Brain Res Rev 2001; 35(1): 73-96.
  16. Hornig B, Arakawa N, Drexler H. Effect of ACE inhibition on endothelial dysfunction in patients with chronic heart failure. Eur Heart J 1998; 19)Suppl G(: G48-G53.
  17. Cesari M, Kritchevsky SB, Atkinson HH, Penninx BW, Di BM, Tracy RP, et al. Angiotensin-converting enzyme inhibition and novel cardiovascular risk biomarkers: results from the Trial of Angiotensin Converting Enzyme Inhibition and Novel Cardiovascular Risk Factors (TRAIN) study. Am Heart J 2009; 157(2): 334-8.
  18. Rohn TT, Head E, Nesse WH, Cotman CW, Cribbs DH. Activation of caspase-8 in the Alzheimer's disease brain. Neurobiol Dis 2001; 8(6): 1006-16.
  19. de la Monte SM, Wands JR. Molecular indices of oxidative stress and mitochondrial dysfunction occur early and often progress with severity of Alzheimer's disease. J Alzheimers Dis 2006; 9(2): 167-81.
  20. Vural H, Sirin B, Yilmaz N, Eren I, Delibas N. The role of arginine-nitric oxide pathway in patients with Alzheimer disease. Biol Trace Elem Res 2009; 129(1-3): 58-64.
  21. Hagiwara S, Iwasaka H, Matumoto S, Hidaka S, Noguchi T. Effects of an angiotensin-converting enzyme inhibitor on the inflammatory response in in vivo and in vitro models. Crit Care Med 2009; 37(2): 626-33.
  22. Calissano P, Matrone C, Amadoro G. Apoptosis and in vitro Alzheimer disease neuronal models. Commun Integr Biol 2009; 2(2): 163-9.
  23. De GC, V, Rossoni G, Rigamonti A, Bonomo S, Manfredi B, Berti F, et al. Enalapril and quinapril improve endothelial vasodilator function and aortic eNOS gene expression in L-NAME-treated rats. Eur J Pharmacol 2002; 450(1): 61-6.
  24. Dong YF, Kataoka K, Tokutomi Y, Nako H, Nakamura T, Toyama K, et al. Perindopril, a centrally active angiotensin-converting enzyme inhibitor, prevents cognitive impairment in mouse models of Alzheimer's disease. FASEB J 2011; 25(9): 2911-20.
  25. Ceconi C, Francolini G, Bastianon D, Gitti GL, Comini L, Ferrari R. Differences in the effect of angiotensin-converting enzyme inhibitors on the rate of endothelial cell apoptosis: in vitro and in vivo studies. Cardiovasc Drugs Ther 2007; 21(6): 423-9.
مجله دانشکده پزشکی اصفهان
دوره 31، شماره 264 - شماره پیاپی 264
بهمن و اسفند 1392
صفحه 1997-2004

  • تاریخ دریافت 12 تیر 1392
  • تاریخ پذیرش 17 فروردین 1401