پتانسیل ترمیم آسیب القا شده به DNA در سلول‌های MCF-7 به دنبال تماس با مشتقات استخلاف شده‌ی بنزوفوران با خواص مهار آروماتاز

نوع مقاله : مقاله های پژوهشی

نویسندگان

1 استادیار، گروه فارماکولوژی و مرکز تحقیقات علوم دارویی اصفهان، دانشکدهی داروسازی و علوم دارویی، دانشگاه علوم پزشکی اصفهان، اصفهان، ایران

2 دانشیار، گروه شیمی‌دارویی و مرکز تحقیقات علوم دارویی اصفهان، دانشکدهی داروسازی و علوم دارویی، دانشگاه علوم پزشکی اصفهان، اصفهان، ایران

3 استاد، گروه فارماکولوژی و سمشناسی و مرکز تحقیقات علوم دارویی اصفهان، دانشکده‌‌ی داروسازی و علوم دارویی، دانشگاه علوم پزشکی اصفهان، اصفهان، ایران

4 دانشجوی کارشناسی ارشد، کمیته‌ی تحقیقات دانشجویی، گروه فارماکولوژی و سمشناسی، دانشکدهی داروسازی و علوم دارویی، دانشگاه علوم پزشکی اصفهان، اصفهان، ایران

چکیده

مقدمه: مشتقات استخلاف شده‌ی بنزوفوران با مهار آنزیم آروماتاز تولید استروژن‌های آندوژن را محدود می‌کنند. بررسی اثرات سیتوتوکسیک این ترکیبات وجود مکانیسم‌هایی همچون آسیب به DNA را مطرح می‌نماید، بنابراین مطالعه‌ی حاضر با هدف بررسی توان ترمیم به دنبال آسیب به DNA طراحی گردید.روش‌ها: سلول‌های MCF-7 توسط غلظت‌های متفاوت مشتقات استخلاف شده‌ی بنزوفوران به مدت 2 ساعت تیمار و سمیت ژنتیکی آن‌ها مورد بررسی قرار گرفت. قدرت ترمیم DNA با انکوبه کردن سلول‌ها با محیط کشت تازه به مدت 17 و 24 ساعت پس از قطع مواجهه‌ی 2 ساعته با غلظت القا کننده‌ی آسیب ژنتیکی، توسط تست comet قلیایی مورد ارزیابی قرار گرفت. جهت آنالیز از One way ANOVA و تست Tukey استفاده شد و 05/0 > P معنی‌دار تلقی گردید.یافته‌ها: سمیت ژنتیکی ایجاد شده توسط مشتق 4-فلورو، 4-کلرو، 2-متوکسی، 2-متیل و مشتق بدون استخلاف بنزوفوران فنیل متیل ایمیدازول به ترتیب در غلظت‌‌های 70، 75، 200، 300 و 1000 نانومول مشاهده گردید. DNA آسیب دیده توسط استخلاف 4-کلرو، 4-فلورو و 2-متیل پس از 24 ساعت و مشتق بدون استخلاف و 2-متوکسی پس از گذشت 17 ساعت ریکاوری شدند.نتیجه‌گیری: بنزوفوران فنیل متیل ایمیدازول و مشتقات 4-فلورو، 4-کلرو، 2-متوکسی و 2-متیل آن ژنوتوکسیک هستند، اما آسیب وارده به گونه‌ایی است که سلول قادر به ترمیم DNA خود می‌باشد. این ترکیبات می‌توانند توسط سایر تست‌های مربوطه دنبال شوند تا در صورت ارزیابی مثبت بتوان از خاصیت درمانی آن‌ها استفاده نمود.

کلیدواژه‌ها

عنوان مقاله [English]

DNA Repair Capability of MCF-7 after Exposure to Substituted Benzofuran Derivatives with Aromatase Inhibitory Effects

نویسندگان [English]

  • Mahmoud Etebari 1
  • Ghadam Ali Khodarahmi 2
  • Abbas Jafarian Dehkordi 3
  • Zari Nokhodian 4
1 Assistant Professor, Department of Pharmacology And Isfahan Pharmaceutical Sciences Research Center, School of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, Isfahan University of Medical Sciences, Isfahan, Iran
2 Associate Professor, Department of Medicinal Chemistry And Isfahan Pharmaceutical Sciences Research Center, School of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, Isfahan University of Medical Sciences, Isfahan, Iran
3 Professor, Department of Pharmacology And Isfahan Pharmaceutical Sciences Research Center, School of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, Isfahan University of Medical Sciences, Isfahan, Iran
4 MSc Student, Department of Pharmacology And Isfahan Pharmaceutical Sciences Research Center, School of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, Isfahan University of Medical Sciences, Isfahan, Iran
چکیده [English]

Background: Benzofuran derivatives block the aromatase enzyme and reduce estrogen production. It was shown that although the cytotoxicity of these compounds could be in part due to the aromatase inhibition, DNA damage may also be involved. This study was designed to assess whether these derivatives can induce DNA damage, and to evaluate if such damage could be repaired.Methods: MCF-7 cells were exposed to the compounds at different concentrations to find a concentration sufficient to induce DNA damage. Cells were exposed for 2 hours to genotoxic concentration of compounds and recovered for 17 and 24 hours. The comet assay was used to examine DNA damage. Analysis of variance (ANOVA) followed by Tukey's test were used for statistical analysis at a significance level of P < 0.05.Findings: The genotoxic effects of benzofuran derivatives were observed in 70, 75, and 200 nM for the 4-fluoro, 4-chloro, and 2-methoxy derivatives of benzofuran, respectively. The genotoxic concentration of 2-methyl derivatives and the unsubstituted derivatives of benzofuran were 300 and 1000 nM, respectively. The DNA damages caused by 4-fluoro, 4-chloro and 2-methyl derivatives of benzofuran recovered after 24 hours while those caused by 2-methoxy and unsubstituted derivatives of benzofuran recovered after 17 hours. Conclusion: The benzofuran phenylmethyl imidazole and its 4-fluoro, 4-chloro, 2-methoxy, and 2-methyl derivatives are genotoxic. Moreover, our study showed that the DNA damages caused by these substances were repairable. Therefore, if these compounds are able to pass other safety and clinical tests, they could be used as new therapeutic compounds.

کلیدواژه‌ها [English]

  • Substituted benzofuran derivatives
  • DNA damage
  • DNA repair
  • Comet assay

مراجع

  1. Ferlay J, Shin HR, Bray F, Forman D, Mathers C, Parkin DM. Breast Cancer Incidence and Mortality Worldwide in 2008: GLOBOCAN 2008 [Online]. 2010. [cited 2011 Feb 23]; Available from: http://globocan.iarc.fr/factsheets/cancers/breast.asp.
  2. Pakseresht S, Ingle GK, Bahadur AK, Ramteke VK, Singh MM, Garg S, et al. Risk factors with breast cancer among women in Delhi. Indian J Cancer 2009; 46(2): 132-8.
  3. Vankrunkelsven P, Kellen E, Lousbergh D, Cloes E, Op de BL, Faes C, et al. Reduction in hormone replacement therapy use and declining breast cancer incidence in the Belgian province of Limburg. Breast Cancer Res Treat 2009; 118(2): 425-32.
  4. Russo J, Russo IH. The role of estrogen in the initiation of breast cancer. J Steroid Biochem Mol Biol 2006; 102(1-5): 89-96.
  5. Smith IE, Dowsett M. Aromatase inhibitors in breast cancer. N Engl J Med 2003; 348(24): 2431-42.
  6. Hong Y, Chen S. Aromatase, estrone sulfatase, and 17 beta-hydroxysteroid dehydrogenase: structure-function studies and inhibitor development. Mol Cell Endocrinol 2011; 340(2): 120-6.
  7. Forbes JF, Cuzick J, Buzdar A, Howell A, Tobias JS, Baum M. Effect of anastrozole and tamoxifen as adjuvant treatment for early-stage breast cancer: 100-month analysis of the ATAC trial. Lancet Oncol 2008; 9(1): 45-53.
  8. Criscitiello C, Fumagalli D, Saini KS, Loi S. Tamoxifen in early-stage estrogen receptor-positive breast cancer: overview of clinical use and molecular biomarkers for patient selection. Onco Targets Ther 2011; 4: 1-11.
  9. Miller WR. Aromatase inhibitors: mechanism of action and role in the treatment of breast cancer. Semin Oncol 2003; 30(4 Suppl 14): 3-11.
  10. Howell A. New developments in the treatment of postmenopausal breast cancer. Trends Endocrinol Metab 2005; 16(9): 420-8.
  11. Vinh TK, Ahmadi M, Delgado PO, Perez SF, Walters HM, Smith HJ, et al. 1-[(Benzofuran-2-yl) phenylmethyl]-triazoles and tetrazoles- potent competitive inhibitors of aromatase. Bioorg Med Chem Lett 1999; 9(14): 2105-8.
  12. Khodarahmi GA, Laughton CA, Smith HJ, Nicholls PJ. Enantioselectivity of some 1-[(benzofuran-2-yl) phenylmethyl] imidazoles as aromatase (P450AROM) inhibitors. J Enzyme Inhib 2001; 16(5): 401-16.
  13. Khodarahmi GA, Hassanzadeh F, Jafarian A, Chiniforoosh AH, Hajseyedabutorabi A. Cytotoxic effects of some 1-[(benzofuran-2-yl)-phenylmethyl] imidazoles on MCF 7and Hella cell lines. Res Pharm Sci 2012; 2: 73-9.
  14. Smith ML, Fornace AJ, Jr. Mammalian DNA damage-inducible genes associated with growth arrest and apoptosis. Mutat Res 1996; 340(2-3): 109-24.
  15. Fan S, Smith ML, Rivet DJ, Duba D, Zhan Q, Kohn KW, et al. Disruption of p53 function sensitizes breast cancer MCF-7 cells to cisplatin and pentoxifylline. Cancer Res 1995; 55(8): 1649-54.
  16. Yared E, McMillan TJ, Martin FL. Genotoxic effects of oestrogens in breast cells detected by the micronucleus assay and the Comet assay.
  17. Mutagenesis 2002; 17(4): 345-52.
  18. Whomsley R, Fernandez E, Nicholls PJ, Smith HJ, Lombardi P, Pestellini V. Substituted 1-[benzofuran-2-yl)-phenylmethyl]-imidazoles as potent inhibitors of aromatase in vitro and in female rats in vivo. J Steroid Biochem Mol Biol 1993; 44(4-6): 675-6.
  19. Zhan Q, Fan S, Bae I, Guillouf C, Liebermann DA, O'Connor PM, et al. Induction of bax by genotoxic stress in human cells correlates with normal p53 status and apoptosis. Oncogene 1994; 9(12): 3743-51.
  20. Nelson WG, Kastan MB. DNA strand breaks: the DNA template alterations that trigger p53-dependent DNA damage response pathways. Mol Cell Biol 1994; 14(3): 1815-23.
  21. Fan S, el-Deiry WS, Bae I, Freeman J, Jondle D, Bhatia K, et al. p53 gene mutations are associated with decreased sensitivity of human lymphoma cells to DNA damaging agents. Cancer Res 1994; 54(22): 5824-30.
مجله دانشکده پزشکی اصفهان
دوره 29، شماره 151 - شماره پیاپی 151
مهر و آبان 1390
صفحه 1183-1193

فایل ها

سابقه مقاله

  • تاریخ دریافت: 20 مهر 1390
  • تاریخ بازنگری: 11 آبان 1403
  • تاریخ پذیرش: 17 فروردین 1401

هم رسانی

ارجاع به این مقاله

آمار