روش‌های غلبه بر مقاومت دارویی چندگانه ناشی از انتقال‌دهنده‌های متصل شونده به ATP

نوع مقاله : مقاله مروری

نویسندگان

1 دانشجوی کارشناسی ارشد، گروه زیست‌شناسی، دانشکده‌ی علوم، دانشگاه اصفهان، اصفهان، ایران

2 استادیار، گروه زیست‌شناسی، دانشکده‌ی علوم، دانشگاه اصفهان، اصفهان، ایران

3 دانشیار، گروه اطفال، دانشکده‌ی پزشکی و مرکز تحقیقات رشد و نمو کودکان، دانشگاه علوم پزشکی اصفهان، اصفهان، ایران

چکیده

مقدمه: مقاومت دارویی چندگانه (Multidrug resistance یا MDR) پدیده‌ای شایع با علل متنوع است که در سلول‌های سرطانی در پاسخ به شیمی‌درمانی ایجاد می‌شود. اصلی‌ترین علت بروز MDR، خروج داروهای شیمی‌درمانی از سلول به وسیله‌ی  انتقال‌دهنده‌های متصل‌شونده به ATP (ATP-binding cassette transporters یا انتقال‌دهنده‌های ABC) است. از زمان کشف دخالت این انتقال‌دهنده‌ها در ایجاد مقاومت نسبت به مواد شیمیایی، تحقیقات گسترده‌ی محققین برای غلبه‌ی انتخابی بر عملکرد این پروتئین‌ها آغاز شده است. هدف از این مطالعه، مروری بر شیوه‌های مختلفی بود که تاکنون محققان در زمینه‌ی غلبه بر MDR ناشی از این انتقال ‌دهنده‌ها به کار گرفته‌اند. روش‌ها: این مطالعه با بررسی بیش از 70 پژوهش پایه و به روز محققان در زمینه‌ی شیوه‌های نوین غلبه بر پدیده‌ی MDR ناشی از انتقال ‌دهنده‌های ABC، به بحث در مورد این شیوه‌ها پرداخته است. یافته‌ها: اولین شیوه‌ی مقابله با اثر انتقال‌دهنده‌های ABC، استفاده از مهارکننده‌های شیمیایی است. سمیت و عوارض جانبی غیر قابل پیش‌بینی این مواد که نقش تعدیل‌کننده‌ی انتقال‌دهنده را ایفا می‌کنند، محققین را در استفاده‌ی بالینی از آن‌ها محتاط می‌کند. استفاده از روش‌های تحویل دارو شامل انواع نانوذرات، میسل‌ها و لیپوزوم‌ها، همراه با استفاده از تکنیک‌هایی چون سونیکاسیون برای افزایش اختصاصیت تحویل و رفع مقاومت دارویی از دیگر تکنیک‌هایی است که پژوهش‌های گسترده‌ای در زمینه‌ی آن‌ها صورت گرفته است. کاهش یا سرکوب بیان انتقال‌دهنده‌های ABC با استفاده از سیستم RNAی مداخله‌گر از شیوه‌های امیدوارکننده‌ی دیگر محسوب می‌گردد. این مولکول‌ها را می‌توان به وسیله‌ی حامل‌های متنوعی مانند پلاسمیدها، وکتورهای ویروسی، حامل‌های لیپیدی و پلیمرهای شیمیایی به سلول مورد نظر وارد کرد و mRNAی ژن هدف را تخریب نمود. همچنین استفاده از آنتی‌بادی‌ها و پپتیدهای با تمایل اتصال بالا در دست بررسی هستند. نتیجه‌گیری: با وجود پیشرفت‌های فراوان در زمینه‌ی غلبه بر MDR ناشی از انتقال‌دهنده‌های ABC، اغلب روش‌ها در مرحله‌ی تحقیقات پیش‌بالینی یا در مراحل اولیه‌ی بررسی‌های بالینی هستند و پژوهشگران مسیری طولانی برای فراهم کردن استفاده‌ی بالینی مطمئن از این شیوه‌ها در پیش دارند. از علل اصلی کندی این پیشرفت، محدوده‌ی وسیع سوبسترایی انتقال‌دهنده‌های ABC و توزیع وسیع این پروتئین‌ها در بافت‌های سالم و بیمار می‌باشد. واژگان کلیدی: مقاومت دارویی، انتقال‌دهنده‌های متصل‌شونده به ATP، تعدیل‌کننده‌های انتقال‌دهنده‌ی غشایی، سیستم‌های تحویل دارو، سیستم RNAی مداخله‌گر

عنوان مقاله [English]

The Methods to Overcome ATP-binding Cassette Transporters-mediated Multi-drug Resistance

نویسندگان [English]

  • Mansoureh Entezar-e-Ghaem 1
  • Soheila Rahgozar 2
  • Ali Reza Moafi 3
1 MSc Student, Department of Biology, School of Science, University of Isfahan, Isfahan, Iran
2 Assistant Professor, Department of Biology, School of Science, University of Isfahan, Isfahan, Iran
3 Associate Professor, Department of Pediatrics, School of Medicine AND Child Growth and Development Research Center, Isfahan University of Medical Sciences, Isfahan, Iran
چکیده [English]

Background: Multi-drug resistance (MDR) is a prevalent phenomenon occurred in tumor cells in response to chemotherapy. The main cause of MDR is the efflux of drugs by ATP-binding Cassette (ABC) transporters. Since identifying the role of these proteins in resistance to chemotherapeutic agents, extensive researches have been started to find out methods to selectively overcome their effects. The purpose of this study was to review the methods used to conquer ABC transporters-mediated MDR. Methods: Reviewing more than 70 basic and recently published articles, this paper is discussing the methods of defeating MDR. Findings: The first step to counteract the ABC transporters effects is using chemical inhibitors. Unpredictable cytotoxicity and side effects of these modulators may require more attentiveness in their clinical application. Another technique in this regard is the use of drug delivery systems such as nanoparticles and liposomes. This method can be employed along with sonication to improve the specificity. Down-regulation of ABC transporters expression by means of RNA interference system is another method to overcome MDR. siRNA and shRNA are utilized in this system and are introduced into the cells by various carriers such as viral vectors, lipid carriers and chemical polymers. Destruction of mRNA is the aim of this method. Conclusion: Despite great advances in overcoming ABC transporters-mediated MDR, most of the techniques are in preclinical and early stages of clinical trials and await more delineation for becoming clinically applicable. Two main reasons for this slow progress are wide range of substrate specificity as well as the tissue distribution of ABC transporters. Keywords: Multiple drug resistance, ATP-binding cassette transporters, Membrane transport modulators, Drug delivery systems, RNA interference