اثر رزیگلیتازون بر آنژیوژنز قلبی در رت‌های نرمال و دیابتی

صالحی, انسیه; خزاعی, مجید; رشیدی, بهمن; حق‌جوی جوانمرد, شقایق

اثر رزیگلیتازون بر آنژیوژنز قلبی در رت‌های نرمال و دیابتی

نوع مقاله : مقاله های پژوهشی

نویسندگان

¹ دانشجوی کارشناسی ارشد، کمیته‌ی تحقیقات دانشجویی، گروه فیزیولوژی، دانشکده‌ی پزشکی، دانشگاه علوم پزشکی اصفهان، اصفهان، ایران

² دانشیار، گروه فیزیولوژی، دانشکده‌ی پزشکی، دانشگاه علوم پزشکی اصفهان، اصفهان، ایران

³ استادیار، گروه آناتومی، دانشکده‌ی پزشکی، دانشگاه علوم پزشکی اصفهان، اصفهان، ایران

⁴ گروه فیزیولوژی، دانشکده‌ی پزشکی، دانشگاه علوم پزشکی اصفهان، اصفهان، ایران

چکیده

مقدمه: گیرنده‌های فعال‌کننده‌ی تکثیر پروکسی‌زوم‌ها (Peroxisome proliferator–activated receptors یا PPAR) ‌گروهی از رسپتورهای هسته‌ای وابسته به لیگاند می‌باشند که به عنوان فاکتور‌های نسخه‌برداری عمل می‌کنند. PPAR‌ها دارای 3 ساب‌تایپ α، γ، β/δ هستند. PPAR‌ها ممکن است در تنظیم آنژیوژنز دخالت داشته باشند. هدف ما در این پژوهش، بررسی اثر فعال‌سازی PPARγ توسط رزیگلیتازون به عنوان یک آگونیست اختصاصی این ساب‌تایپ بر آنژیوژنز در عضله‌ی قلبی در رت‌های دیابتی و غیر دیابتی بود.روش‌ها: 24 رت نر به طور تصادفی به 4 گروه 6 تایی تقسیم و تحت درمان قرار گرفتند. گروه 1، شاهد که حلال دارو دریافت کردند؛ گروه 2، شاهد‌هایی که روزانه 8 میلی‌گرم بر حسب هر کیلوگرم رزیگلیتازون به صورت خوراکی دریافت کردند؛ گروه 3، دیابتی‌هایی که حلال دارو دریافت کردند و گروه 4، دیابتی‌هایی که روزانه 8 میلی‌گرم بر حسب هر کیلوگرم رزیگلیتازون به صورت خوراکی دریافت کردند. همه‌ی حیوانات 21 روز بعد کشته و عضله‌ی قلبی آن‌ها جهت ایمونوهیستوکمیستری مورد بررسی قرار گرفت.یافته‌ها: نتایج نشان دادند که میانگین تراکم مویرگی در قلب حیوانات دیابتی کمتر از حیوانات شاهد بود (08/0 = P). تجویز رزیگلیتازون نتوانست تغییر معنی‌داری در تراکم مویرگی قلب در حیوانات دیابتی (32/13 ± 71/121 در مقابل02/7 ± 62/136 تعداد در میلی‌متر مربع) و غیر دیابتی (08/11 ± 78/153 در مقابل 3/4 ± 96/135 تعداد در میلی‌متر مربع) ایجاد کند.نتیجه‌گیری: یافته‌های ما نشان داد که دیابت با کاهش آنژیوژنز در عضله‌ی قلبی همراه است و فعال‌سازی PPAR γ توسط رزیگلیتازون، نتوانست آنژیوژنز را در عضله‌ی قلبی در رت‌های دیابتی و شاهد تغییر دهد.

کلیدواژه‌ها

عنوان مقاله [English]

Effect of Rosiglitazone on Coronary Angiogenesis in Diabetic and Control Rats

نویسندگان [English]

Ensieh Salehi ¹
Majid Khazaei ²
Bahman Rashidi ³
Shaghayegh Haghjooye Javanmard ⁴

¹ MSc Student, Student Research Committee, Department of Physiology, School of Medicine, Isfahan University of Medical Sciences, Isfahan, Iran.

² Associate Professor, Department of Physiology, School of Medicine, Isfahan University of Medical Sciences, Isfahan, Iran.

³ Assistant Professor, Department of Anatomy, School of Medicine, Isfahan University of Medical Sciences, Isfahan, Iran.

⁴ Department of Physiology, School of Medicine, Isfahan University of Medical Sciences, Isfahan, Iran.

چکیده [English]

Background: Peroxisome proliferator–activated receptors (PPARs) are ligand-activated transcription factors of nuclear receptor superfamily, consisting of three subtypes: PPARα, γ, β/δ. Clinical evidence suggests that PPARs may be involved in regulating angiogenesis. In this study, we examined the hypothesis that whether activation of PPARγ by Rosiglitazone, a PPARγ agonist, can alter coronary angiogenesis in diabetic and control rats.Methods: Twenty four male rats were randomly divided into four groups as follows: group 1: control rats received vehicle; group 2: control rats received Rosiglitazone (8mg/kg/day) by gavage every day; group 3: diabetic rats received vehicle; group 4: diabetic rats received Rosiglitazone (8mg/kg/day) by gavage everyday. All rats were sacrified after 21 days and their hearts muscles were harvested for immonohistochemistry.Finding: The mean capillary density in control rats was higher than diabetic rats (P = 0.08). Rosiglitazone treatment could not change capillary density of the heart in diabetic rats (121.71 ± 13.32 versus 136.62 ± 7.02/mm2) and nondiabetic rats (153.78 ± 11.08 versus 135.96 ± 4.3/mm2).Conclusion: Our findings demonstrate that diabetes is associated with reduced capillary density in the heart and PPARγ activation by Rosiglitazone could not alter angiogenesis in diabetic and non-diabetic rats.

کلیدواژه‌ها [English]

Angiogenesis
Diabetes
PPARγ
Rosiglitazone

مراجع

Kersten S, Desvergne B, Wahli W. Roles of PPARs in health and disease. Nature 2000; 405(6785): 421-4.
Issemann I, Green S. Activation of a member of the steroid hormone receptor superfamily by pe-roxisome proliferators. Nature 1990; 347(6294): 645-50.
Pozzi A, Capdevila JH. PPARalpha Ligands as Antitumorigenic and Antiangiogenic Agents. PPAR Res 2008; 2008: 906542.
Fajas L, Auboeuf D, Raspe E, Schoonjans K, Lefebvre AM, Saladin R, et al. The organization, promoter analysis, and expression of the human PPARgamma gene. J Biol Chem 1997; 272(30): 18779-89.
Delerive P, Martin-Nizard F, Chinetti G, Trottein F, Fruchart JC, Najib J, et al. Peroxisome prolif-erator-activated receptor activators inhibit thrombin-induced endothelin-1 production in human vascular endothelial cells by inhibiting the activator protein-1 signaling pathway. Circ Res 1999; 85(5): 394-402.
Shearer BG, Hoekstra WJ. Peroxisome prolifera-tor-Activated receptors (PPARs): Choreogra-phers of Metabolic Gene Transcription. Cell transmissions 2002; 18(3): 3-10
Lazar MA. PPAR gamma, 10 years later. Bio-chimie 2005; 87(1): 9-13.
Blaschke F, Takata Y, Caglayan E, Law RE, Hsueh WA. Obesity, peroxisome proliferator-activated receptor, and atherosclerosis in type 2 diabetes. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2006; 26(1): 28-40.
Wang CH, Ciliberti N, Li SH, Szmitko PE, Weisel RD, Fedak PW, et al. Rosiglitazone facilitates angiogenic progenitor cell differentiation toward endothelial lineage: a new paradigm in glitazone pleiotropy. Circulation 2004; 109(11): 1392-400.
Panigrahy D, Singer S, Shen LQ, Butterfield CE, Freedman DA, Chen EJ, et al. PPARgamma lig-ands inhibit primary tumor growth and metasta-sis by inhibiting angiogenesis. J Clin Invest 2002; 110(7): 923-32.
Peeters LL, Vigne JL, Tee MK, Zhao D, Waite LL, Taylor RN. PPAR gamma represses VEGF expression in human endometrial cells: implica-tions for uterine angiogenesis. Angiogenesis 2005; 8(4): 373-9.
Boodhwani M, Sodha NR, Mieno S, Xu SH, Feng J, Ramlawi B, et al. Functional, cellular, and molecular characterization of the angiogen-ic response to chronic myocardial ischemia in diabetes. Circulation 2007; 116(11 Suppl): I31-I37.
Kivela R, Silvennoinen M, Lehti M, Jalava S, Vihko V, Kainulainen H. Exercise-induced ex-pression of angiogenic growth factors in skeletal muscle and in capillaries of healthy and diabetic mice. Cardiovasc Diabetol 2008; 7: 13.
Rivard A, Silver M, Chen D, Kearney M, Magner M, Annex B, et al. Rescue of diabetes-related impairment of angiogenesis by intramuscular gene therapy with adeno-VEGF. Am J Pathol 1999; 154(2): 355-63.
. Jacobi J, Porst M, Cordasic N, Namer B, Schmieder RE, Eckardt KU, et al. Subtotal ne-phrectomy impairs ischemia-induced angiogene-sis and hindlimb re-perfusion in rats. Kidney Int 2006; 69(11): 2013-21.
Abaci A, Oguzhan A, Kahraman S, Eryol NK, Unal S, Arinc H, et al. Effect of diabetes mellitus on formation of coronary collateral vessels. Cir-culation 1999; 99(17): 2239-42.
Chou E, Suzuma I, Way KJ, Opland D, Clermont AC, Naruse K, et al. Decreased cardiac expres-sion of vascular endothelial growth factor and its receptors in insulin-resistant and diabetic States: a possible explanation for impaired collateral formation in cardiac tissue. Circulation 2002 Jan 22; 105(3): 373-9.
Khazaei M. Effects of diabetes on myocardial capillary density and serum biomarkers of angi-ogenesis in male rats. Journal of Isfahan Medi-cal School 2011; 29(132): 1-14
Waltenberger J, Lange J, Kranz A. Vascular en-dothelial growth factor-A-induced chemotaxis of monocytes is attenuated in patients with diabe-tes mellitus: A potential predictor for the individ-ual capacity to develop collaterals. Circulation 2000; 102(2): 185-90.
Waltenberger J. Impaired collateral vessel devel-opment in diabetes: potential cellular mecha-nisms and therapeutic implications. Cardiovasc Res 2001; 49(3): 554-60.
Sasso FC, Torella D, Carbonara O, Ellison GM, Torella M, Scardone M, et al. Increased vascular endothelial growth factor expression but im-paired vascular endothelial growth factor recep-tor signaling in the myocardium of type 2 diabet-ic patients with chronic coronary heart disease. J Am Coll Cardiol 2005; 46(5): 827-34.
Balakumar P, Rose M, Ganti SS, Krishan P, Singh M. PPAR dual agonists: are they opening Pandora's Box? Pharmacol Res 2007; 56(2): 91-8.
Martens FM, Rabelink TJ, Op't RJ, de Koning EJ, Visseren FL. TNF-alpha induces endothelial dys-function in diabetic adults, an effect reversible by the PPAR-gamma agonist pioglitazone. Eur Heart J 2006; 27(13): 1605-9.
Natali A, Baldeweg S, Toschi E, Capaldo B, Barbaro D, Gastaldelli A, et al. Vascular effects of improving metabolic control with metformin or rosiglitazone in type 2 diabetes. Diabetes Care 2004; 27(6): 1349-57.
Murata T, He S, Hangai M, Ishibashi T, Xi XP, Kim S, et al. Peroxisome proliferator-activated receptor-gamma ligands inhibit choroidal neo-vascularization. Invest Ophthalmol Vis Sci 2000; 41(8): 2309-17.
Huang PH, Sata M, Nishimatsu H, Sumi M, Hirata Y, Nagai R. Pioglitazone ameliorates en-dothelial dysfunction and restores ischemia-induced angiogenesis in diabetic mice. Biomed Pharmacother 2008; 62(1): 46-52.
Chu K, Lee ST, Koo JS, Jung KH, Kim EH, Sinn DI, et al. Peroxisome proliferator-activated re-ceptor-gamma-agonist, rosiglitazone, promotes angiogenesis after focal cerebral ischemia. Brain Res 2006; 1093(1): 208-18.
Pistrosch F, Herbrig K, Oelschlaegel U, Richter S, Passauer J, Fischer S, et al. PPARgamma-agonist rosiglitazone increases number and migratory activity of cultured endothelial progenitor cells. Atherosclerosis 2005; 183(1): 163-7.