لپتین به واسطه‌ی افزایش سلول‌های پیش‌ساز اندوتلیالی موجب افزایش رشد تومور ملانوما می‌گردد

نوع مقاله : مقاله های پژوهشی

نویسندگان

1 استادیار، مرکز تحقیقات فیزیولوژی و گروه فیزیولوژی، دانشکده‌ی پزشکی، دانشگاه علوم پزشکی اصفهان، اصفهان، ایران

2 کارشناس، مرکز تحقیقات فیزیولوژی، دانشگاه علوم پزشکی اصفهان، اصفهان، ایران

3 کارشناس ارشد، گروه فیزیولوژی، دانشکده‌ی پزشکی، دانشگاه علوم پزشکی اصفهان، اصفهان، ایران

4 دانشیار، گروه فیزیولوژی، دانشکده‌ی پزشکی، دانشگاه علوم پزشکی اصفهان، اصفهان، ایران

5 دانشیار، گروه ایمونولوژی، دانشکده‌ی پزشکی، دانشگاه علوم پزشکی اصفهان، اصفهان، ایران

چکیده

مقدمه: مطالعات اپیدمیولوژیک نشان می‌دهند که چاقی باعث افزایش خطر ابتلا به برخی از سرطان‌ها از جمله ملانوما می‌شود. لپتین پلی‌پپتیدی است که اغلب توسط سلول‌های چربی ترشح می‌شود. همچنین مشخص شده است که در چاقی بیان لپتین افزایش می‌یابد. سلول‌های پیش‌ساز اندوتلیالی (Endothelial progenitor cell یا EPC) در رگ‌زایی در بافت‌ها نقش دارند. به تازگی در چندین تحقیق پیشنهاد شده است که رشد تومور وابسته به سلول‌های EPC است. هدف ما در مطالعه‌ی انجام شده، بررسی اثر لپتین روی رشد تومور ملانوما و شمارش تعداد EPC‌های در گردش خون محیطی بود.روش‌ها: به منظور ایجاد تومور ملانوما تعداد 106 × 2 سلول ملانومای B16F10 به 32 موش C57BL6 به صورت زیرجلدی تزریق شد. سپس 32 موش به صورت تصادفی به چهارگروه 8 تایی تقسیم شدند. دو گروه روزانه دو بار به صورت تزریق داخل صفاقی PBS (Phosphate-buffered saline) یا لپتین نوترکیب موشی را دریافت کردند (1 میکروگرم به ازای 1 گرم وزن موش). دو گروه دیگر به صورت تزریق داخل صفاقی به ترتیب 9F8 آنتی‌بادی ضد گیرنده‌ی لپتین و ایمونوگلوبین IgG موشی با غلظت 50 میکروگرم به ازای هر 1 گرم وزن موش به صورت 3 روز متوالی دریافت کردند. در پایان هفته‌ی دوم، نمونه‌های خون موش‌ها جهت شمارش EPC‌ها با روش فلوسایتومتری جمع‌آوری شد. همچنین تومور موش‌ها نیز مورد بررسی قرار گرفت.یافته‌ها: تعداد سلول‌های EPC و وزن تومور در گروه‌های لپتین، PBS، 9F8 و IgG به ترتیب عبارت از (26/27 ± 66/132، 18 ± 33/23، 171 ± 33/133 و 5/36 ± 66/222) در 1 سی‌سی خون و (3/0 ± 7/1، 2/0 ± 61/1، 3/0 ± 7/1 و 6/0 ± 2/3) گرم بود. وزن تومور، اندازه‌ی آن و تعداد سلول‌های EPC به طور معنی‌داری در گروه لپتین بیشتر از گروه 9F8 و همچنین بیشتر از هر دو گروه شاهد بود.نتیجه‌گیری: لپتین باعث رشد تومور ملانوما می‌گردد. همچنین لپتین باعث افزیش تعداد سلول‌های EPC می‌شود و ممکن است سبب افزایش رگ‌زایی نیز شود.

کلیدواژه‌ها

عنوان مقاله [English]

Leptin Enhances Melanoma Tumor Growth by Increasing Endothelial Progenitor Cells

نویسندگان [English]

  • Shaghaygh Haghjooy Javanmard 1
  • Mahdi Khorshidi Behzadi 2
  • Fatemehsadat Amjadi 3
  • Majid Khazaei 4
  • Hamid Zarkesh Esfahani 5
1 Assistant Professor, Physiology Research Center and Department of Physiology, School of Medicine, Isfahan University of Medical Sciences, Isfahan, Iran
2 Physiology Research Center, Isfahan University of Medical Sciences, Isfahan, Iran
3 Department of Physiology, School of Medicine, Isfahan University of Medical Sciences, Isfahan, Iran
4 Associate Professor, Department of Physiology, School of Medicine, Isfahan University of Medical Sciences, Isfahan, Iran
5 Associate Professor, Department of Immunology, School of Medicine, Isfahan University of Medical Sciences, Isfahan, Iran
چکیده [English]

Background: Epidemiological studies propose that obesity increases the risk of several cancers, including melanoma. Leptin is a peptide predominantly produced by adipocytes. Obesity increases the expression of leptin. On the other hand, several recent experiments have suggested that tumor growth to be dependent on endothelial progenitor cells (EPCs) which are effective in generation of new blood vessels. Our objectives in the present study were to examine the effects of leptin on melanoma growth and circulating EPCs number.Methods: Melanoma tumors were induced by subcutaneous injections of 2 × 106 B16F10 melanoma cells to 32 C57BL6 mice. The mice were randomly divided into 4 groups of 8 on the 8th day. The first two groups received intraperitoneal (IP) injections of either phosphate-buffered saline (PBS) or recombinant murine leptin (1 μg/g initial body weight) twice daily. The other two groups received IP injections of either 9F8 (an anti leptin receptor antibody) or the control mouse IgG at 50 μg/mouse every 3 consecutive days. By the end of the second week, the animals were euthanized and blood samples were saved for computation with flow cytometry. The tumors were also analyzed.Findings: The EPC numbers in leptin, PBS, 9F8, and IgG groups were 222.66 ± 36.5, 133.33 ± 171, 23.33 ± 18, 132.66 ± 27.26 per ml of blood, respectively. Moreover, the corresponding values for tumor weights were 3.2 ± 0.6, 1.7 ± 0.3, 1.61 ± 0.2, 1.7 ± 0.3 g. Tumors weight and size, and circulating EPC numbers were significantly more in the leptin group than 9F8 and both control groups (P < 0.05). Conclusion: In conclusion, our observations indicated that leptin caused melanoma growth likely through increased circulating EPC numbers and consequently vasculogenesis.

کلیدواژه‌ها [English]

  • Melanoma
  • Leptin
  • Endothelial progenitor cell

مراجع

  1. Folkman J. Angiogenesis in cancer, vascular, rheumatoid and other disease. Nat Med 1995; 1(1): 27-31.
  2. Le B, X, Romon R, Hondermarck H. Role of endothelial progenitor cells in breast cancer angiogenesis: from fundamental research to clinical ramifications. Breast Cancer Res Treat 2010; 120(1): 17-24.
  3. Dome B, Hendrix MJ, Paku S, Tovari J, Timar J. Alternative vascularization mechanisms in cancer: Pathology and therapeutic implications. Am J Pathol 2007; 170(1): 1-15.
  4. Guo S, Gonzalez-Perez RR. Notch, IL-1 and leptin crosstalk outcome (NILCO) is critical for leptin-induced proliferation, migration and VEGF/VEGFR-2 expression in breast cancer. PLoS One 2011; 6(6): e21467.
  5. Rafii S. Circulating endothelial precursors: mystery, reality, and promise. J Clin Invest 2000; 105(1): 17-9.
  6. Bluher S, Mantzoros CS. Leptin in humans: lessons from translational research. Am J Clin Nutr 2009; 89(3): 991S-7S.
  7. Kimura K, Tsuda K, Baba A, Kawabe T, Boh-oka S, Ibata M, et al. Involvement of nitric oxide in endothelium-dependent arterial relaxation by leptin. Biochem Biophys Res Commun 2000; 273(2): 745-9.
  8. Vecchione C, Maffei A, Colella S, Aretini A, Poulet R, Frati G, et al. Leptin effect on endothelial nitric oxide is mediated through Akt-endothelial nitric oxide synthase phosphorylation pathway. Diabetes 2002; 51(1): 168-73.
  9. Gonzalez RR, Cherfils S, Escobar M, Yoo JH, Carino C, Styer AK, et al. Leptin signaling promotes the growth of mammary tumors and increases the expression of vascular endothelial growth factor (VEGF) and its receptor type two (VEGF-R2). J Biol Chem 2006; 281(36): 26320-8.
  10. Bouloumie A, Drexler HC, Lafontan M, Busse R. Leptin, the product of Ob gene, promotes angiogenesis. Circ Res 1998; 83(10): 1059-66.
  11. Sierra-Honigmann MR, Nath AK, Murakami C, Garcia-Cardena G, Papapetropoulos A, Sessa WC, et al. Biological action of leptin as an angiogenic factor. Science 1998; 281(5383): 1683-6.
  12. Schroeter MR, Leifheit M, Sudholt P, Heida NM, Dellas C, Rohm I, et al. Leptin enhances the recruitment of endothelial progenitor cells into neointimal lesions after vascular injury by promoting integrin-mediated adhesion. Circ Res 2008; 103(5): 536-44.
  13. Goetze S, Bungenstock A, Czupalla C, Eilers F, Stawowy P, Kintscher U, et al. Leptin induces endothelial cell migration through Akt, which is inhibited by PPARgamma-ligands. Hypertension 2002; 40(5): 748-54.
  14. Rahmouni K, Haynes WG. Endothelial effects of leptin: implications in health and diseases. Curr Diab Rep 2005; 5(4): 260-6.
  15. Gogas H, Trakatelli M, Dessypris N, Terzidis A, Katsambas A, Chrousos GP, et al. Melanoma risk in association with serum leptin levels and lifestyle parameters: a case-control study. Ann Oncol 2008; 19(2): 384-9.
  16. Brandon EL, Gu JW, Cantwell L, He Z, Wallace G, Hall JE. Obesity promotes melanoma tumor growth: role of leptin. Cancer Biol Ther 2009; 8(19): 1871-9.
  17. Ellerhorst JA, Diwan AH, Dang SM, Uffort DG, Johnson MK, Cooke CP, et al. Promotion of melanoma growth by the metabolic hormone leptin. Oncol Rep 2010; 23(4): 901-7.
  18. Amjadi F, Javanmard SH, Zarkesh-Esfahani H, Khazaei M, Narimani M. Leptin promotes melanoma tumor growth in mice related to increasing circulating endothelial progenitor cells numbers and plasma NO production. J Exp Clin Cancer Res 2011; 30: 21.
  19. Ishikawa M, Kitayama J, Nagawa H. Enhanced expression of leptin and leptin receptor (OB-R) in human breast cancer. Clin Cancer Res 2004; 10(13): 4325-31.
  20. Koda M, Sulkowska M, Kanczuga-Koda L, Surmacz E, Sulkowski S. Overexpression of the obesity hormone leptin in human colorectal cancer. J Clin Pathol 2007; 60(8): 902-6.
  21. Horiguchi A, Sumitomo M, Asakuma J, Asano T, Zheng R, Asano T, et al. Leptin promotes invasiveness of murine renal cancer cells via extracellular signal-regulated kinases and rho dependent pathway. J Urol 2006; 176(4 Pt 1): 1636-41.
  22. Koda M, Sulkowska M, Wincewicz A, Kanczuga-Koda L, Musiatowicz B, Szymanska M, et al. Expression of leptin, leptin receptor, and hypoxia-inducible factor 1 alpha in human endometrial cancer. Ann N Y Acad Sci 2007; 1095: 90-8.
  23. Cleary MP, Phillips FC, Getzin SC, Jacobson TL, Jacobson MK, Christensen TA, et al. Genetically obese MMTV-TGF-alpha/Lep(ob)Lep(ob) female mice do not develop mammary tumors. Breast Cancer Res Treat 2003; 77(3): 205-15.
  24. Cleary MP, Grande JP, Maihle NJ. Effect of high fat diet on body weight and mammary tumor latency in MMTV-TGF-alpha mice. Int J Obes Relat Metab Disord 2004; 28(8): 956-62.
  25. Carino C, Olawaiye AB, Cherfils S, Serikawa T, Lynch MP, Rueda BR, et al. Leptin regulation of proangiogenic molecules in benign and cancerous endometrial cells. Int J Cancer 2008; 123(12): 2782-90.
  26. Rene GR, Watters A, Xu Y, Singh UP, Mann DR, Rueda BR, et al. Leptin-signaling inhibition results in efficient anti-tumor activity in estrogen receptor positive or negative breast cancer. Breast Cancer Res 2009; 11(3): R36.
  27. Fusco R, Galgani M, Procaccini C, Franco R, Pirozzi G, Fucci L, et al. Cellular and molecular crosstalk between leptin receptor and estrogen receptor-{alpha} in breast cancer: molecular basis for a novel therapeutic setting. Endocr Relat Cancer 2010; 17(2): 373-82.
  28. Hakkak R, Holley AW, Macleod SL, Simpson PM, Fuchs GJ, Jo CH, et al. Obesity promotes 7,12-dimethylbenz(a)anthracene-induced mammary tumor development in female zucker rats. Breast Cancer Res 2005; 7(5): R627-R633.
  29. Heida NM, Leifheit-Nestler M, Schroeter MR, Muller JP, Cheng IF, Henkel S, et al. Leptin enhances the potency of circulating angiogenic cells via src kinase and integrin (alpha)vbeta5: implications for angiogenesis in human obesity. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2010; 30(2): 200-6.
  30. Ribatti D. The involvement of endothelial progenitor cells in tumor angiogenesis. J Cell Mol Med 2004; 8(3): 294-300.
  31. Janic B, Arbab AS. The role and therapeutic potential of endothelial progenitor cells in tumor neovascularization. ScientificWorldJournal 2010; 10: 1088-99.
  32. Patenaude A, Parker J, Karsan A. Involvement of endothelial progenitor cells in tumor vascularization. Microvasc Res 2010; 79(3): 217-23.
  33. de Resende MM, Huw LY, Qian HS, Kauser K. Role of endothelial nitric oxide in bone marrow-derived progenitor cell mobilization. Handb Exp Pharmacol 2007; (180): 37-44.
  34. Wolk R, Deb A, Caplice NM, Somers VK. Leptin receptor and functional effects of leptin in human endothelial progenitor cells. Atherosclerosis 2005; 183(1): 131-9.
مجله دانشکده پزشکی اصفهان
دوره 29، شماره 170 - شماره پیاپی 170
بهمن و اسفند 1390
صفحه 2653-2661

فایل ها

سابقه مقاله

  • تاریخ دریافت: 17 آبان 1390
  • تاریخ بازنگری: 07 اردیبهشت 1403
  • تاریخ پذیرش: 17 فروردین 1401

هم رسانی

ارجاع به این مقاله

آمار