آثار ضد التهاب کتوتیفن در مدل کولیت اولسراتیو ناشی از اسید استیک در رات

ورشوساز, ژاله; مینائیان, محسن; ملانوری, اسماعیل

آثار ضد التهاب کتوتیفن در مدل کولیت اولسراتیو ناشی از اسید استیک در رات

نوع مقاله : مقاله های پژوهشی

نویسندگان

¹ استاد، گروه فارماسیوتکس، دانشکده‌ی داروسازی، و مرکز تحقیقات سیستم‌های نوین دارورسانی، دانشگاه علوم پزشکی اصفهان، اصفهان، ایران

² استاد، گروه فارماکولوژی، دانشکده‌ی داروسازی، دانشگاه علوم پزشکی اصفهان، اصفهان، ایران

³ دانشجوی داروسازی، دانشکده‌ی داروسازی و مرکز تحقیقات سیستم‌های نوین دارورسانی و کمیته‌ی تحقیقات دانشجویی، دانشگاه علوم پزشکی اصفهان، اصفهان، ایران

چکیده

مقدمه: کتوتیفن یک برونکودیلاتور و داروی ضد آلرژی با خصوصیت آنتاگونیستی گیرنده‌های H1 می‌باشد. هدف این مطالعه، بررسی اثر کتوتیفن بر روی کولیت اولسراتیو ناشی از استیک اسید در رات بود.روش‌ها: کولیت به وسیله‌ی 2 میلی‌لیتر استیک اسید 4 درصد در رات القا شد و درمان با کتوتیفن (روزانه 2 میلی‌گرم بر کیلوگرم وزن بدن) یا دگزامتازون (روزانه 1 میلی‌گرم بر کیلوگرم وزن بدن) از 2 ساعت قبل از القای کولیت شروع شد و تا 4 روز ادامه یافت. 24 ساعت پس ازآخرین دوز خوراکی، رات‌ها قربانی شدند. بافت کولون به وسیله‌ی مشاهدات ماکروسکوپی (سطح زخم، شدت زخم و نسبت وزن به طول کولون) و میکروسکوپی (شدت و وسعت التهاب، تخریب کریپتی و شدت درگیری بافت) و تست‌های بیوشیمیایی شامل فعالیت میلوپراکسیداز (MPO یا Myeloperoxidase)، - αTNF (Tumor necrosis factor alpha) و 6-IL (Interleukin 6) بررسی شد.یافته‌ها: کتوتیفن در مقایسه با گروه شاهد منفی به طور معنی‌داری باعث بهبود نتایج ماکروسکوپی و هیستولوژیکی علایم شد (05/0 > P). تفاوت معنی‌دار بین فعالیت MPO بین گروه‌های کتوتیفن و دگزامتازون با گروه شاهد منفی دیده شد (05/0 > P)، اما تفاوت فعالیت MPO و IL-6 بین گروه‌های کتوتیفن و دگزامتازون با گروه Sham معنی‌دار نبود. دگزامتازون TNF-α را به اندازه‌ی گروه Sham کاهش داد، اما سطح این واسطه در گروه کتوتیفن بالاتر از گروه دگزامتازون بود.نتیجه‌گیری: کتوتیفن باعث کاهش قابل توجه آسیب مخاطی و کاهش رهایی واسطه‌های التهابی می‌شود، اما تفاوت معنی‌داری بین کتوتیفن و دگزامتازون در دوزهای گفته شده در کاهش علایم ماکروسکوپی، هیستولوژیکی و فعالیت MPO و IL-6 مشاهده نشد. با توجه به این که کتوتیفن در مجموع به طور مؤثری کولیت القایی در رات را بهبود بخشید، بنابراین می‌تواند به عنوان داروی مناسبی برای بررسی اثربخشی بالینی آن درIBD (Irritable bowel disease) در انسان مورد توجه قرار گیرد.

کلیدواژه‌ها

عنوان مقاله [English]

Anti-Inflammatory Effects of Ketotifen in Acetic Acid-Induced Ulcerative Colitis in Rats

نویسندگان [English]

Jaleh Varshosaz ¹
Mohsen Minaiyan ²
Esmaeil Mollanoori ³

¹ Professor, Department of Pharmaceutics, School of Pharmacy AND Novel Drug Delivery Systems Research Center, Isfahan University of Medical Sciences, Isfahan, Iran

² Professor, Department of Pharmacology, School of Pharmacy, Isfahan University of Medical Sciences, Isfahan, Iran

³ Student of Pharmacy, School of Pharmacy AND Novel Drug Delivery Systems Research Center AND Student Research Committee, Isfahan University of Medical Sciences, Isfahan, Iran

چکیده [English]

Background: Ketotifen is a bronchodilator and anti-allergic drug with antagonistic effects on histamine H1 receptors. The present study evaluated the effects of ketotifen on ulcerative colitis induced by acetic acid in rats.Methods: Colitis was induced by 2 mL of 4% acetic acid in rats. It was treated with 2 mg/kg/day ketotifen or 1 mg/kg/day dexamethasone from two hours before the induction of colitis until four days after. The rats were sacrificed 24 hours after the last dose and the colon tissue was studied for macroscopic changes (ulcer area and severity and the weight/length ratio of colon), microscopic changes (inflammation severity, inflammation extent, crypt damage, and percent of involvement), and biochemical tests (myeloperoxidase activity, tumor necrosis factor-α, and interleukin-6).Findings: Ketotifen caused significant improvement of macroscopic and microscopic signs compared to negative control group. Myeloperoxidase activity in ketotifen and dexamethasone groups was significantly different from that in the negative control group. However, the two mentioned groups had no significant differences with the sham group in terms of myeloperoxidase activity and interleukin-6. Tumor necrosis factor-α decreased similarly in dexamethasone and sham groups. However, the level of this mediator was higher in the ketotifen group than in the dexamethasone group (P < 0.05).Conclusion: Ketotifen caused significant reductions in mucosal damage and the release of inflammatory mediators. No significant differences were seen between ketotifen (2 mg/kg) and dexamethasone (1 mg/kg) in reduction of macroscopic changes, histological test results, myeloperoxidase activity, and interleukin-6. Considering that ketotifen could alleviate the induced ulcerative colitis in rats, it may be a suitable drug for further evaluations in clinical trials on patients with irritable bowel disease.

کلیدواژه‌ها [English]

Ulcerative colitis
Ketotifen
Inflammation
Acetic acid-induced colitis

مراجع

Kornbluth A, Sachar DB. Ulcerative colitis practice guidelines in adults (update): American College of Gastroenterology, Practice Parameters Committee. Am J Gastroenterol 2004; 99(7): 1371-85.
Fiocchi C. Inflammatory bowel disease: etiology and pathogenesis. Gastroenterology 1998; 115(1): 182-205.
Nielsen OH, Rask-Madsen J. Mediators of inflammation in chronic inflammatory bowel disease. Scand J Gastroenterol Suppl 1996; 216: 149-59.
Sartor RB. Current concepts of the etiology and pathogenesis of ulcerative colitis and Crohn's disease. Gastroenterol Clin North Am 1995; 24(3): 475-507.
Eliakim R, Karmeli F, Okon E, Rachmilewitz D. Ketotifen effectively prevents mucosal damage in experimental colitis. Gut 1992; 33(11): 1498-503.
Huang CS, Farraye FA. Inflammatory bowel disease. In: Andreoli TE, Benjamin I, Griggs RC, Wing EJ, editors. Andreoli and Carpenter's Cecil essentials of medicine. 8th ed. Philadelphia, PA: Saunders; 2011. p. 722-9.
Hanauer SB. Inflammatory bowel disease: epidemiology, pathogenesis, and therapeutic opportunities. Inflamm Bowel Dis 2006; 12(Suppl 1): S3-S9.
Knutson L, Ahrenstedt O, Odlind B, Hallgren R. The jejunal secretion of histamine is increased in active Crohn's disease. Gastroenterology 1990; 98(4): 849-54.
Befus D, Fujimaki H, Lee TD, Swieter M. Mast cell polymorphisms. Present concepts, future directions. Dig Dis Sci 1988; 33(3 Suppl): 16S-24S.
Jones NL, Roifman CM, Griffiths AM, Sherman P. Ketotifen therapy for acute ulcerative colitis in children: a pilot study. Dig Dis Sci 1998; 43(3): 609-15.
Karmeli F, Eliakim R, Okon E, Rachmilewitz D. Gastric mucosal damage by ethanol is mediated by substance P and prevented by ketotifen, a mast cell stabilizer. Gastroenterology 1991; 100(5 Pt 1): 1206-16.
Knigge KL. Inflammatory bowel disease. Clinical Cornerstone 2002; 4(4): 49-57.
Eliakim R, Karmeli F, Okon E, Rachmilewitz D. Ketotifen ameliorates capsaicin-augmented acetic acid-induced colitis. Dig Dis Sci 1995; 40(3): 503-9.
Luk HH, Ko JK, Fung HS, Cho CH. Delineation of the protective action of zinc sulfate on ulcerative colitis in rats. Eur J Pharmacol 2002; 443(1-3): 197-204.
Rijnierse A, Nijkamp FP, Kraneveld AD. Mast cells and nerves tickle in the tummy: implications for inflammatory bowel disease and irritable bowel syndrome. Pharmacol Ther 2007; 116(2): 207-35.
El-Medany A, Mahgoub A, Mustafa A, Arafa M, Morsi M. The effects of selective cyclooxygenase-2 inhibitors, celecoxib and rofecoxib, on experimental colitis induced by acetic acid in rats. Eur J Pharmacol 2005; 507(1-3): 291-9.
Morris GP, Beck PL, Herridge MS, Depew WT, Szewczuk MR, Wallace JL. Hapten-induced model of chronic inflammation and ulceration in the rat colon. Gastroenterology 1989; 96(3): 795-803.
Williams KL, Fuller CR, Dieleman LA, DaCosta CM, Haldeman KM, Sartor RB, et al. Enhanced survival and mucosal repair after dextran sodium sulfate-induced colitis in transgenic mice that overexpress growth hormone. Gastroenterology 2001; 120(4): 925-37.
Dieleman LA, Palmen MJ, Akol H, Bloemena E, Pena AS, Meuwissen SG, et al. Chronic experimental colitis induced by dextran sulphate sodium (DSS) is characterized by Th1 and Th2 cytokines. Clin Exp Immunol 1998; 114(3): 385-91.
Sadeghi H, Hajhashemi V, Minaiyan M, Movahedian A, Talebi A. A study on the mechanisms involving the anti-inflammatory effect of amitriptyline in carrageenan-induced paw edema in rats. Eur J Pharmacol 2011; 667(1-3): 396-401.
Blalock TD, Varela JC, Gowda S, Tang Y, Chen C, Mast BA, et al. Ischemic skin wound healing models in rats. Wounds 2001; 13(1): 3-44.
He J, Liang J, Zhu S, Zhao W, Zhang Y, Sun W. Protective effect of taurohyodeoxycholic acid from Pulvis Fellis Suis on trinitrobenzene sulfonic acid induced ulcerative colitis in mice. Eur J Pharmacol 2011; 670(1): 229-35.
Fei N, Jiuru L. Determination of ketotifen by using calcein as chemiluminescence reagent. Anal Chim Acta 2007; 592(2): 168-72.
Gorgulu S, Yagci G, Kaymakcioglu N, Ozkara M, Kurt B, Ozcan A, et al. Hyperbaric oxygen enhances the efficiency of 5-aminosalicylic acid in acetic acid-induced colitis in rats. Dig Dis Sci 2006; 51(3): 480-7.
Ran ZH, Chen C, Xiao SD. Epigallocatechin-3-gallate ameliorates rats colitis induced by acetic acid. Biomed Pharmacother 2008; 62(3): 189-96.
Paiva LA, Gurgel LA, De Sousa ET, Silveira ER, Silva RM, Santos FA, et al. Protective effect of Copaifera langsdorffii oleo-resin against acetic acid-induced colitis in rats. J Ethnopharmacol 2004; 93(1): 51-6.
He J, Liang J, Zhu S, Li J, Zhang Y, Sun W. Anti-inflammatory effects of Pulvis Fellis Suis extract in mice with ulcerative colitis. J Ethnopharmacol 2011; 138(1): 53-9.
Cho EJ, Shin JS, Noh YS, Cho YW, Hong SJ, Park JH, et al. Anti-inflammatory effects of methanol extract of Patrinia scabiosaefolia in mice with ulcerative colitis. J Ethnopharmacol 2011; 136(3): 428-35.
Shalouh ZA, Arab AM, El-Medany AMH, Moursi MG, Borakat MK, Hassan AIE. A study on the possible protective and curative effects of ketotifen, nigella sativa oil, allo-purinol with dimethyl sulphoxide and prednisolone on trinitrobenzene sulphonic acid induced colitis in rats. Toxicol Lett 1998; 95(Suppl 1): 118-9.