بررسی اثرات کارودیلول و ویتامین E در ناهنجاری‌های اسکلتی ناشی از والپروات‌‌ سدیم در جنین موش صحرایی

نوع مقاله : مقاله های پژوهشی

نویسندگان

1 دانشیار، گروه علوم پایه، دانشکده‌ی دام‌پزشکی، دانشگاه شهید چمران اهواز، اهواز، ایران

2 دکتری حرفه‌ای دام‌پزشکی، دانشکده‌ی دام‌پزشکی، دانشگاه شهید چمران اهواز، اهواز، ایران

3 استاد، گروه علوم پایه، دانشکده‌ی دام‌پزشکی، دانشگاه شهید چمران اهواز، اهواز، ایران

چکیده

مقدمه: داروی ضد ‌تشنج والپروات‌ سدیم، دارای اثرات تراتوژنیک روی سیستم اسکلتی انسان و حیوانات از طریق ایجاد رادیکال‌های آزاد و استرس اکسیداتیو می‌باشد. کارودیلول بتابلاکری، اثرات آنتی‌اکسیدانی و ضد التهابی دارد و در بیماری‌هایی مانند دیابت و نارسایی کلیه مفید است و در مدل‌های تجربی ایجاد کننده‌ی استرس اکسیداتیو، اثر حفاظتی داشته است. هدف از انجام مطالعه‌ی حاضر، مقایسه‌ی نقش کارودیلول و ویتامین ‌E (به عنوان آنتی‌اکسیدان شاخص) در کاهش یا پیش‌گیری از ناهنجاری‌های اسکلتی ناشی از والپروات ‌سدیم در جنین موش صحرایی بود.روش‌ها: مطالعه‌ی حاضر، بر روی 30 سر موش صحرایی آبستن در ۴ گروه انجام شد. در روزهای 8 و 9 آبستنی گروه اول (گروه شاهد) تا چهارم به ترتیب نرمال‌سالین، والپروات ‌سدیم به میزان ۳۰۰ میلی‌گرم/کیلوگرم، والپروات ‌سدیم و کارودیلول به میزان ۵ میلی‌گرم/کیلوگرم و والپروات ‌سدیم و ویتامین E 100 میلی‌گرم/کیلوگرم داخل صفاقی تجویز شد. روز ۲۰ آبستنی پس از آسان‌کشی تمامی موش‌ها و استخراج جنین‌ها، طول و وزن آن‌ها تعیین و با آلیزارین قرمز- آلسین آبی ‌رنگ‌آمیزی شد و سیستم اسکلتی جنین‌ها در زیر استریومیکروسکوپ مورد مطالعه قرار گرفت.یافته‌ها: درصد ناهنجاری‌های اگزنسفالی، شکاف کام، مهره‌ی شکاف‌دار و آمفالوسل در گروه دریافت کننده‌ی والپروات سدیم به تنهایی به ترتیب 58/14، 58/14، 66/16 و 41/10 درصد بود؛ در حالی که درصد این ناهنجاری‌ها توسط کارودیلول با دز 5 میلی‌گرم/کیلوگرم به ترتیب 55/6، 19/8، 55/6 و 19/8 درصد و توسط ویتامین E با دز 100 میلی‌گرم/کیلوگرم به ترتیب به 50/3، 77/8، 50/3 و 50/3 درصد کاهش یافت. میانگین طول جنین‌ها در گروه والپروات ‌سدیم همراه با کارودیلول و گروه والپروات ‌سدیم به ‌اضافه‌ی ویتامین‌ E نسبت به گروه شاهد به ‌طور معنی‌داری کمتر بود، اما اختلاف معنی‌داری نداشتند. میانگین وزن جنین‌ها در گروه والپروات ‌سدیم به ‌اضافه‌ی ویتامین ‌E، به ‌طور معنی‌داری بیشتر از گروه‌های والپروات ‌سدیم و گروه والپروات‌ سدیم به ‌اضافه‌ی کارودیلول بود، اما نسبت به گروه شاهد کمتر بود.نتیجه‌گیری: کارودیلول بر روی ناهنجاری‌های اسکلتی ناشی از والپروات ‌سدیم و تغییرات طول جنین‌ها به اندازه‌ی ویتامین ‌E تأثیر داشت، اما ویتامین E بر روی تغییرات وزن جنین‌ها اثر محافظتی بیشتری داشت.

کلیدواژه‌ها

عنوان مقاله [English]

The Effects of Carvedilol and Vitamin E on Sodium Valproate-Induced Skeletal Teratogenicity in Rat Fetuses

نویسندگان [English]

  • Reza Ranjbar 1
  • Fatemeh Hosseini-Siahi 2
  • Mahmood Khaksary-Mahabady 1
  • Hossein Njafzadeh-Varzi 3
1 Associate Professor, Department of Basic Sciences, School of Veterinary Medicine, Shahid Chamran University of Ahvaz, Ahvaz, Iran
2 DVM, School of Veterinary Medicine, Shahid Chamran University of Ahvaz, Ahvaz, Iran
3 Professor, Department of Basic Sciences, School of Veterinary Medicine, Shahid Chamran University of Ahvaz, Ahvaz, Iran
چکیده [English]

Background: Sodium valproate, an anticonvulsant drug, has teratogenic effects on humans’ and animals’ skeletal system via causing free radicals and oxidative stress. Carvedilol has beta-blocker, antioxidant and anti-inflammatory effects and was the benefit in diseases such as diabetes and renal failure and has protective effect in experimental oxidative stress models. The aim of this study was to compare the roles of carvedilol and vitamin E (a well-known antioxidant) in reducing or preventing skeletal abnormalities from sodium valproate in rat fetuses.Methods: This study was performed on 30 pregnant rats in four groups. On 8th and 9th days of pregnancy, for first (control) to fourth groups, intraperitoneal normal saline, sodium valproate (300 mg/kg), sodium valproate (300 mg/kg) plus carvedilol (5 mg/kg), and valproate sodium (300 mg/kg) plus vitamins E (100 mg/kg) were administrated, respectively. On the 20th day of pregnancy, all rats were euthanized and fetuses were extracted. Weight and height were determined, skeletal system samples were stained by Alizarin red-alcian blue method, and skeletal system was examined by stereomicroscope.Findings: In fetuses of sodium valproate group, the incidence rates of exencephaly, cleft palate, spina bifida, and omphalocele were 14.58%, 14.58%, 16.66%, and 10.41%, respectively. However, it decreased to 6.55%, 8.19%, 6.55%, and 8.19% by carvedilol and so to 3.5%, 8.75%, 3.5%, and 3.5% by vitamin E, respectively. The mean length of fetuses in sodium valproate group plus carvedilol and sodium valproate plus vitamin E was significantly less than the mean length in the control group but did not have significant differences with each other. The mean fetal weight in sodium valproate plus vitamin E group was significantly more than sodium valproate and sodium valproate plus carvedilol, although it was lower than the control group.Conclusion: Carvedilol and vitamin E had similar effects on fetal skeletal abnormality and changes of fetal length caused by sodium valproate; but vitamin E was more protective against fetal weight changes.

کلیدواژه‌ها [English]

  • Valproate
  • Carvedilol
  • Vitamin E
  • Drug-induced abnormalities
  • Gestation

مراجع

  1. Defoort EN, Kim PM, Winn LM. Valproic acid increases conservative homologous recombination frequency and reactive oxygen species formation: A potential mechanism for valproic acid-induced neural tube defects. Mol Pharmacol 2006; 69(4): 1304-10.
  2. Giavini E, Menegola E. Gene-teratogen interactions in chemically induced congenital malformations. Biol Neonate 2004; 85(2): 73-81.
  3. Lloyd KA. A scientific review: Mechanisms of valproate-mediated teratogenesis. Biosci Horiz 2013; 6: hzt003.
  4. Khaksary Mahabady M, Najafzadeh Varzi H, Bakhtiari E. The effects of cyclophosphamide, melatonin and carvedilol on neural tube and skeletal system of mice fetuses in prenatal period. Annals of Anatomy - Anatomischer Anzeiger 2011; 193(5): 459-65.
  5. Rengasamy P, Padmanabhan RR. Experimental studies on cervical and lumbar ribs in mouse embryos. Congenit Anom (Kyoto) 2004; 44(3): 156-71.
  6. Menegola E, Broccia ML, Prati M, Giavini E. Stage-dependent skeletal malformations induced by valproic acid in rat. Int J Dev Biol 1998; 42(1): 99-102.
  7. Menegola E, Broccia ML, Di RF, Giavini E. Comparative study of sodium valproate-induced skeletal malformations using single or double staining methods. Reprod Toxicol 2002; 16(6): 815-23.
  8. Ehlers K, Sturje H, Merker HJ, Nau H. Valproic acid-induced spina bifida: A mouse model. Teratology 1992; 45(2): 145-54.
  9. Khaksary Mahabady M, Najafzadeh Varzi H, Ranjbar R, Rahgazar O. Prophylactic effects of melatonin on sodium valproate-induced neural tube defects and skeletal malformations in rat embryos. Am J Appl Sc 2011; 8(5): 413-9.
  10. Abdel Salam G, Abd Alaziz Allam O. The effects of valproic acid on the skeletal development and the ameliorative effects of combined use of folic acid and vitamin E in pregnant albino rats. Int J Clin Dev Anat2015; 1(3): 70-8.
  11. Pecivova J, Macickova T, Lojek A, Gallova L, Ciz M, Nosal' R, et al. Effect of carvedilol on reactive oxygen species and enzymes linking innate and adaptive immunity. Neuro Endocrinol Lett 2006; 27(Suppl 2): 160-3.
  12. Yoshioka T, Iwamoto N, Tsukahara F, Irie K, Urakawa I, Muraki T. Anti-NO action of carvedilol in cell-free system and in vascular endothelial cells. Br J Pharmacol 2000; 129(7): 1530-5.
  13. Kumar A, Dogra S, Prakash A. Effect of carvedilol on behavioral, mitochondrial dysfunction, and oxidative damage against D-galactose induced senescence in mice. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 2009; 380(5): 431-41.
  14. Yue TL, McKenna PJ, Lysko PG, Ruffolo RR, Jr., Feuerstein GZ. Carvedilol, a new antihypertensive, prevents oxidation of human low density lipoprotein by macrophages and copper. Atherosclerosis 1992; 97(2-3): 209-16.
  15. Boskovic R, Gargaun L, Oren D, Djulus J, Koren G. Pregnancy outcome following high doses of Vitamin E supplementation. Reprod Toxicol 2005; 20(1): 85-8.
  16. Khaksary Mahabady M, Najafzadeh Varzi H, Ranjbar R, Mehrzadi S. Melatonin and vitamin E protects against sodium arsenite-induced skeletal malformations in rats. Am-Euras J Toxicol Sci 2011; 3(3): 184-9.
  17. Faiella A, Wernig M, Consalez GG, Hostick U, Hofmann C, Hustert E, et al. A mouse model for valproate teratogenicity: Parental effects, homeotic transformations, and altered HOX expression. Hum Mol Genet 2000; 9(2): 227-36.
  18. Singh A, Naidu PS, Gupta S, Kulkarni SK. Effect of natural and synthetic antioxidants in a mouse model of chronic fatigue syndrome. J Med Food 2002; 5(4): 211-20.
  19. Aksoy N, Vural H, Sabuncu T, Arslan O, Aksoy S. Beneficial effects of vitamins C and E against oxidative stress in diabetic rats. Nutr Res 2005; 25(6): 625-30.
  20. Cruz YP. Laboratory exercises in developmental biology. New York, NY: Academic Press; 1993.
  21. Finnell RH, Bennett GD, Karras SB, Mohl VK. Common hierarchies of susceptibility to the induction of neural tube defects in mouse embryos by valproic acid and its 4-propyl-4-pentenoic acid metabolite. Teratology 1988; 38(4): 313-20.
  22. Elmazar MM, Thiel R, Nau H. Effect of supplementation with folinic acid, vitamin B6, and vitamin B12 on valproic acid-induced teratogenesis in mice. Fundam Appl Toxicol 1992; 18(3): 389-94.
  23. Massa V, Cabrera RM, Menegola E, Giavini E, Finnell RH. Valproic acid-induced skeletal malformations: associated gene expression cascades. Pharmacogenet Genomics 2005; 15(11): 787-800.
  24. Rashidi F, Khaksary-Mahabady M, Ranjbar R, Najafzadeh-Varzi H. The effects of essential oil of galbanum on caffeine induced-cleft palate in rat embryos. Zahedan J Res Med Sci 2014; 16(2): 37-41.
  25. Morsy MA, Ibrahim SA, Amin EF, Kamel MY, Abdelwahab SA, Hassan MK. Carvedilol ameliorates early diabetic nephropathy in streptozotocin-induced diabetic rats. BioMed Res Int 2014; 2014: 105214.
  26. Khaksary Mahabady M, Najafzadeh Varzi H. A compression study of effects of vitamin E and silymarin on phenytoin-induced cleft palate in rats. J Biol Sci 2009; 9(4): 381-4.
مجله دانشکده پزشکی اصفهان
دوره 35، شماره 448 - شماره پیاپی 448
مهر و آبان 1396
صفحه 1289-1297

فایل ها

سابقه مقاله

  • تاریخ دریافت: 16 مهر 1396
  • تاریخ بازنگری: 31 فروردین 1403
  • تاریخ پذیرش: 17 فروردین 1401

هم رسانی

ارجاع به این مقاله

آمار